07
2022-07
引文
乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，超過肺癌成為全球第一大腫瘤，嚴重威脅女性健康。經(jīng)二代測序證實，乳腺癌具有高度異質(zhì)性。面對晚期轉(zhuǎn)移的乳腺癌，醫(yī)生基于臨床病理特征以及激素受體、生長因子表達所制定的方案并非適用于所有患者。此時，乳腺癌類器官的構(gòu)建和應用為提高臨床用藥準確性有效性帶來了福音。
乳腺癌類器官的成功構(gòu)建，最大程度還原了乳腺癌細胞在體內(nèi)的組織和分子特性。乳腺癌類器官所具有的取材方便、培養(yǎng)周期短、遺傳穩(wěn)定等特點不僅讓它成為“替身試藥”的好選擇，還能同時讓它在乳腺癌發(fā)病機制研究、個體化治療、新藥開發(fā)等領域發(fā)揮重要作用。今天，就由小編帶大家看看乳腺癌類器官在臨床和科研方面的具體應用。
藥物篩選
▲乳腺癌類器官的主要用途之一是藥物敏感檢測。
在乳腺癌治療方式中，靶向藥物治療是一個重要的組成部分。SACHS 等利用乳腺癌類器官生物樣本庫，對作用于靶向 HER 信號通路的藥物 ( 如阿法替尼、吉非替尼、依維莫司、AZD8055 等 )、腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 ( 如奧拉帕尼、尼拉帕尼等 ) 進行了藥敏檢測。他們發(fā)現(xiàn)，多數(shù) HER2 依賴的類器官對 HER2 靶向治療敏感，而 HER2 陰性的類器官是耐藥的。多個實驗也證明了耐藥機制存在于類器官中，與人源性腫瘤異種移植模型和臨床研究一致。
因此，在對晚期癌癥病人選擇用藥方案時，采用乳腺癌類器官作為“替身”試藥成為了很好的選擇。類器官“替身”試藥對臨床治療具有啟示意義。在適當時機應用類器官藥敏檢測，把類器官藥敏檢測結(jié)果和基因檢測結(jié)果相結(jié)合進行分析，盡早獲得有效藥物的信息，能避免盲目用藥和延誤治療，對患者個性化用藥具有深遠意義。
? 圖片來源網(wǎng)絡
▲類器官助力晚期乳腺癌患者顯著獲益
? 案例來源：精科醫(yī)學3D類器官培養(yǎng)實驗室
精科案例
性別 | 年齡 |
臨床診斷 | |
臨床分期 | |
受體表達 | |
既往病史 | |
藥物史 | |
樣本類型 |
類器官藥敏檢測結(jié)果
藥敏后調(diào)整用藥
多西他賽、吡咯替尼、曲妥珠單抗
治療后療效評估
部分緩解（PR）
總結(jié)
結(jié)合類器官藥敏結(jié)果以及臨床診療指南，醫(yī)生采取了TH+吡諾替尼的用藥方案，用藥后臨床患者達PR，這與類器官藥篩預測結(jié)果一致。藥篩提示，起主要作用的是多西他賽，赫賽汀的單用療效可能較低，這可能與病人既往曾用赫賽汀有關，提示患者對赫賽汀出現(xiàn)了一定的耐藥性。醫(yī)生沒有采用長春瑞濱是考慮到其毒副作用較大，但若后期患者病情出現(xiàn)了進展，根據(jù)藥篩結(jié)果，長春瑞濱將是較好的備選項。
上述案例中，患者許女士通過類器官藥敏檢測的結(jié)果對后續(xù)用藥方案進行調(diào)整。根據(jù)精科醫(yī)學回訪得知，后續(xù)治療中許女士腫瘤指標持續(xù)下降，生活質(zhì)量有所改善。乳腺癌類器官“替身”試藥幫助患者更精準擬定用藥方案，讓患者少走彎路，少受痛苦，實現(xiàn)個性化精準醫(yī)療。
機制研究
除了藥敏檢測以外，乳腺類器官也被用來進行與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關的信號通路研究。DEKKERS 等獲取正常乳腺組織上皮，并進行長期培養(yǎng)與擴增，借助的CRISPR/Cas9 基因編輯技術，靶向敲除乳腺癌相關抑癌基因并借此成功評估了單個基因突變的致瘤能力。乳腺類器官突變成乳腺癌類器官的過程重述了腫瘤發(fā)生過程，協(xié)助了乳腺癌發(fā)病機制的研究。這也是乳腺癌類器官應用中協(xié)助研究疾病機制方面的一個典型例子。
目前，對乳腺癌機制的研究比較缺乏。乳腺癌類器官技術的推廣應用將有助于進一步識別新的癌癥驅(qū)動基因和新的藥物靶點，將有助于更好地理解乳腺腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的機制。
新藥研發(fā)
除了藥物篩選和機制研究，乳腺癌類器官還常被應用于新藥研發(fā)。目前乳腺癌的治療雖然取得了一些進展，但癌癥依舊是全世界的一大健康難題。除預防和早期診斷之外，在癌癥的防治上還需要更多創(chuàng)新靶向療法。然而新藥研發(fā)并不是一件容易的事，將創(chuàng)新科學轉(zhuǎn)化為有效療法是新藥上市之路的一大瓶頸。這背后的原因之一在于使用的癌癥模型往往不能很好地復制腫瘤的組織復雜性與遺傳異質(zhì)性。類器官平臺的建立使這一情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機，并且類器官在機制研究中新發(fā)現(xiàn)的基因或許是新藥物治療的靶點。
利用類器官平臺對研發(fā)的新藥進行大規(guī)模測試。建立大規(guī)模乳腺癌類器官生物樣本庫，能夠為研究者提供新藥測試平臺，從而顯著縮短樣本收集、受試人群招募的時間，降低前期研究成本。對于患者而言，如果類器官測試能取代新藥研發(fā)Ⅰ期、Ⅱ期試驗，則能避免對受試人群帶來的潛在損害。未來，進一步優(yōu)化類器官平臺上的新藥篩選流程，無疑將更快、更好地把個體化療法帶向臨床。
從2009年類器官技術元年至今，類器官技術在研究人員的探索中不斷改進、提升。類器官技術發(fā)展過程中產(chǎn)出的應用價值與科研成果，使得類器官技術受到的關注逐年增加。2013年，類器官技術被Science評為十大技術突破。2019年，Science,Nature, Cell相繼推出類器官特刊。2021年，疾病類器官模型被列為我國“十四五”首批重點專項。
如今，在各項前沿疾病機制研究和臨床用藥中也越來越多看到類器官技術的身影。相信未來類器官技術也將會憑借其優(yōu)勢在科研與臨床領域綻放更大的光彩。
精科醫(yī)學
精科醫(yī)學作為國內(nèi)類器官技術轉(zhuǎn)化先行者，對于乳腺癌類器官的相關研究與臨床應用更是走在行業(yè)前列，我們在乳腺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗，目前已完成千余例樣本的建模與建庫，其中基于穿刺活檢組織的微量建模就高達6成。此外我們還和多家醫(yī)院和科研機構(gòu)開展科研與臨床合作，涉及乳腺癌新輔助治療、后線治療、復發(fā)難治等多個方向，其中多份重磅研究成果或已經(jīng)發(fā)表或正在準備投稿階段。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要方法學上實現(xiàn)突破，并已建立相關的實驗室標準，此外我們還同步開發(fā)了乳腺癌類器官的培養(yǎng)試劑盒。
參考文獻：
[1] 李圓, 何偉麗, 王寧霞,等. 類器官模型在乳腺癌中的研究進展[J]. 中國病理生理雜志, 2021, 37(10):5.
[2] 焦慧, 張一寧, 宋雨晴,等. 乳腺癌類器官研究進展及臨床應用前景[J]. 中國組織工程研究, 2021, 25(7):7.
精科gene蜜網(wǎng)絡商城
精科醫(yī)學微信公眾號
